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                           实验动物学     

                   总论

                 主编 王彦平

实验动物和实验用动物

 (一) 实验动物 (Laboratory animals)

是指经人工培育或人工改造,对其携带的微生物实行控制;遗传背景明确,来源清楚,用于科学实验、药品、生物制品的生产和检定及其他科学实验的动物。

其一是从遗传学角度要求,必需经人工培育或人工改造,遗传背景明确,来源清楚。可见实验动物的科学函义应是遗传限定的动物(Genetically defined animals)。经人工培育的动物,依据其基因纯合的程度,常把实验动物划分为近交系(Inbred strain)、突变系(Mutant stran),杂交群(Hybrid colony)和封闭群(Closed colony)动物四大类群。其二是对其携带的微生物、寄生虫实行人工控制。根据控制的程度不同,目前我国将实验动物分为普通级动物(Conventional animals,CV)、清洁级动物(Clean animals, CL)、无特定病原体动物(Specefic pathogen free animals,SPF)和无菌动物(Germ free animals, GF,其中包括悉生动物(Gnotobiotes animals,GA)。

其三是用于科学实验。几乎所有的生命科学实验,如医学,生物学,制药,化工,畜牧,农业,工业,环保,商检,外贸,军工,交通,宇航及实验动物本身的研究都使用实验动物,实验动物作为人类的替身进行各种科学实验,是最精密的仪器无法替代的。

    (二)实验用动物 Animals for research Experimental animals

所有用于科学实验的动物统称为实验动物。包括实验动物,野生动物,经济动物和观赏动物。

二,实验动物学的定义和范围

(一)定义  实验动物学(Laboratory animal science)是研究实验动物和动物实验的科学。                                   

(二)范围                                 

1.实验动物遗传育种学 Laboratory animal genetic breeding science 是利用遗传调控的原理,控制动物的遗传特性,培育新的实验动物品种、品系和各种动物模型,达到实验动物化目的科学。

.2. 实验动物微生物学和寄生虫学 Laboratory animal microbiology and parasitology 是研究实验动物的微生物和寄生虫的分类学、生物学特性以及与人类和动物之间相互关系的科学。                    

3. 实验动物环境生态学 Laboratory animal environmental ecology 是研究实验动物与外界环境相互关系的科学。主要研究理化因素(温度,湿度,气流,风速,气压,氨,有害气体等),营养因素(饲料,水等),栖居环境(房舍、笼架具、垫料 、食饮器具等),生物因素(个体间关系、饲养密度,微生物、寄生虫等、其它动物和人类等)对实验动物的影响等

4. 实验动物营养学(Laboratory animal nutriology 研究各种实验动物,不同等级,各个发育时期的营养需求,制定营养配方,生产各种饲料,进行营养监测。

5. 实验动物饲养管理(Laboratory animal husbandry 对各种实验动物进行标准化和法制化饲养管理。

6. 实验动物医学(Laboratory animal medicine 实验动物疾病的诊断、预防、治疗和在生物医学领域中的应用。

7. 比较医学(Comparative medicine 研究实验动物的疾病和人类的基本生命现象,与人类疾病进行类比研究、建立动物模型,研究人类疾病。

8. 动物实验(Animal experimental techniques 进行动物实验;研究实验方法、实验技术、技术标准。

三、实验动物的重要性

世界高科技发展日新月异,在现代科学带动下崛起的实验动物科学,不仅是本世纪发展生命科学的重要的支撑条件,而且是一门综合性的独立的新兴学科。在国际上它已经成为现代生命科学研究的奠基学科。人类基因组计划,基因结构与功能组学的研究等重要研究都离不开高质量实验动物的广泛应用。当前国际上已经把实验动物科学条件作为衡量一个国家科学技术现代化水平的标志。

实验动物被广泛地应用于:医学、药学、制药、生物制品、农药、食品、添加剂、化工产品、化妆品、航天、放射、军工、交通、环保等方面;在进出口商品检验检疫中实验动物是不可缺少的材料。

(一)   实验动物是生命科学研究的支撑条件之一。

在生命科学领域里,进行实验研究有四个支撑条件,即AEIR要素。

AAnimal:实验动物;

EEquipment:仪器设备;

IInformation:情报信息;

RReagent:化学试剂;

随着科学技术的发展,现在获得高、精、尖的仪器设备、必要的情报信息和高纯度的化学试剂已不是困难的事了,但要人们普遍了解和使用国际上公认的标准化实验动物,并不是件容易的事,即使有钱也不一定能办到。

(二)   实验动物在生命科学研究中被广泛应用,很多重要的科研成果来源于实验动物。

据统计,在生命科学领域里,动物实验的课题占60%,是生命科学研究的重要支撑条件,历史上很多重大的科研成果都是通过动物实验获得的。通过动物实验证明,人类许多传染性疾病的传染源是各种微生物,如鼠疫、布氏杆菌病、白喉、破伤风、天花等。这些科研成果,确定了各种致病微生物与人类疾病的关系,使预防疾病、预防免疫和治疗各种传染病成为可能。

通过动物实验发现的抗生素、各种化学药物和生物制品用于人体预防和治疗,挽救了无数人的生命。如果离开动物实验人类至今不可能从地球上消灭天花。

通过动物实验,证明了营养素、各种维生素、微量元素、氨基酸等食物成分在维持人体生理功能和新陈代谢等方面的作用。脚气病、糙皮病、坏血病、克山病等都是营养缺乏的后果。

通过动物实验,解决了临床医学中许多重要技术课题,如低温麻醉、体外循环、脑外科、心外科、器官移植等。

通过动物实验,扩大了军工、宇航的研究领域。进入太空的第一个“宇航员”并不是人类,而是实验动物。

通过动物实验,使得遗传工程学的研究,从低等无脊椎动物扩展到高等动物。它借助于实验手段将一个生物体遗传物质定向转移到另一个生物体中去,使之获得人类希望的遗传性状,成为“新物种”。这样利用两种基因结合的方法,从根本上打破了两性杂交育种方法。由此可见,实验动物与动物实验在促进生命科学发展中起着极其重要作用。

(三)   实验动物是人类的替身,起着“活的天秤”和“活的化学试剂”的作用。

无论是生命科学、制药工业、化学工业,还是畜牧业、农业、轻工业和国防军事科学、交通能源、宇航,公害监测、环境保护,无一能离开动物实验的。在人类的健康和福利研究中,实验动物总是起着人类替身的作用。

实验的最终结果要类推到人类;因此实验动物起着“活的天秤”和“活的化学试剂”的作用。试想实验动物不标准,那里还谈什么生命科学的发展。

(四)   实验动物工作实行法制化管理

国家颁布法规,进行实验动物立法,实验动物工作实行法制化管理。现在世界范围内正处于新技术革命的非常时期,21世纪人类将步入生命科学发展的新时代,作为生命科学基础和条件的实验动物科学,已引起各国的普遍注意和重视,现在的实验动物已不是人们以前所认识的几个小鼠、大鼠、豚鼠、家兔等简单概念,而是在严格遗传学,微生物学控制下培育出来的实验动物,诸如:近交系、无菌动物、转基因动物等。

现代科学技术的发展也大大地促进了实验动物的发展,出现了转基因动物、嵌合体动物、单亲双倍体动物等,保证了高度的基因纯合,为生命科学的研究提供了高标准的实验动物。

由于种种原因,我国的实验动物工作起步较晚,比起有些国家落后了一截,因为实验动物不合格有不少经验教训。

1980年某校著名教授在日本做“关于克山病的研究”的报告,日本学者提出了关于实验动物的问题,认为“用来源历史不清的一般动物,实验结果的科学性不强”,几十年的科研成果得不到承认。有些国家级科研成果因实验动物不合格,被否定;许多药物进入不了国际市场。兽医生物制品制造,曾由于猪瘟疫苗生产和检定上没有适当合格的动物,在内蒙、陕西、四川、河南、河北、湖北、广东等地不断发生因接种疫苗后猪大量死亡及疾病扩散事故,造成很大损失和不良影响。

为使我们的生命科学研究立于世界科学之林,国家非常重视抓基础工作,19881031日,经国务院批准,由国家科委主任宋健签发了国家实验动物工作的立法文件中华人民共和国《实验动物管理条例》;成立了从中央到地方的各级监督机构“实验动物管理委员会”,监督文件的执行。各省市自治区也先后颁布了相应的法规、条例和管理办法。

       科研课题的申请和成果的评定,首先审查实验动物是否合格,否则不予受理。各省区和卫生部也都先后依法制定和颁布了有关文件和实施细则。

       四、实验动物的分类

       为识别、研究、应用实验动物,应该对实验动物进行分类,有几种分类方法:

(一)传统的动物学分类方法

依据自然分类法,把整个生物,通常是用界(kingdom)、门(phylum)、纲(class)、目(order)、科(family)、属(genus)、种(species)等划分分类等级。以大家鼠为例,它属于:

脊椎动物门(phylum vertebrata)

哺乳动物纲(class mammalia)

啮齿目(order rodentea)

鼠科(family murinae)

大家鼠属(genus rattus)

大家鼠种(species rattus norvegicus)

学名:褐家鼠(大家鼠)(Rattus norvegicus)

多数情况下,根据不同目的进行种下分类,把实验动物划分为不同品系。

(二)按实际用途分类

1、  实验动物

2、  经济动物(Economical animals),或称家畜、家禽。

是指作为人类社会生活需要(如肉用、乳用、蛋用、皮毛用等)而驯养、培育、繁殖的动物。其中包括产业家畜(猪、马、牛、羊、鸡、鸭、鸽、兔、鱼等)和社会家畜(犬、猫等)。其中一部分虽已培育成能达到做为实验动物的目标,但同具有高标准水平的鼠类相比,其品质还不能说是很高的。

3、  野生动物(Wild animals

是指为人类需要,从自然界捕获的动物,没有进行人工繁殖、饲养的动物。捕捉的野

生动物必须严密隔离观察一段时间才能用于实验。一般情况下不用。

4、  观赏动物(Exihibiting animals

是指作为人类玩赏和公园里供游人世间观赏而饲养的动物。

所以实验用动物应该包括下列几类:

实验动物      

实验用动物   经济动物         

野生动物

观赏动物 

(三)按遗传学控制分类 

根据基因的纯合程度,把实验动物分成下列四类:

1、近交系动物(Inbred strain animals

又叫纯系动物。是采用同胞兄妹或亲子交配,连续繁殖20代以上所培育出来的遗传上达到高度一致的动物群。

       基因纯合程度可达99.8%

     主要指啮齿动物;可出现近亲交配衰退。

     亲子交配与兄妹交配不能混用。

     亲子交配时必须采用年轻的双亲同其子女交配。

     较大动物纯种培育很难获得成功,因为世代间隔较长,费用较大,所以成功率低。

     禽类和兔的血缘关系达到80%以上(相当于兄妹交配四代)时,即可称为近交系。

2、突变系动物(Mutant strain animals

具有特殊突变基因的品系动物,正常染色体基因发生突变,并具有各种遗传缺陷的动物。                                                                                                                                                                              在长期繁殖过程中,动物的子代突然发生变异,变异的基因位点又可遗传下去,或者即使没有明确的基因位点,经淘汰和选育后,仍能维持其稳定的遗传性状。这种变异并能继续保持遗传基因特性的品系动物,称为突变系动物。如无胸腺裸鼠、无K细胞、或无K、无B、无巨噬细胞等裸鼠。用于免疫研究、移植实验等。

3、杂交群动物(Hybrid colony animals)(杂交一代,F1代动物)

两个近交品系动物之间进行有计划交配所获得的第一代动物。

例如:C57BL/6J×DBA/2B6D2F1 B6 C57BL/6J的缩写,D2 DBA/2的缩写。)

4、封闭群动物(Closed colony animals)

以非近亲交配方式进行繁殖生产的一个种群,在不从外部引入新的血缘条件,至少连续

繁殖四代以上称封闭群。

也就是说,一个动物种群,在5年以上未从外部引进其他任何新血缘品种品系,是由同一血缘品系进行随意交配,并在固定场所保存繁殖的动物群,封闭群又称远交群。

对群体大小、封闭时间、繁殖结构有明确规定。

来源分为近交系并不进行兄妹交配的维持群和非源于近交系亦不进行兄妹交配的维持群两类。封闭群动物与近交系不同,其个体间具有某种程度的遗传学差异,有的可能有近交关系,有的则无近交关系,但一定要注意避免兄妹交配,也要避免亲子、表兄妹、侄伯间相互交配,目的是为保持一定的遗传学差异。如ddN小鼠、Wistar大鼠、KM小鼠,其目的是尽量防止近亲交配而保持其遗传变异性,既保持群体遗传群的一般性,又保持群体遗传的杂合性。青紫兰兔、新西兰兔、豚鼠等均属此类。

(四)按微生物学控制分类

目前,通过微生物的监测手段,按对微生物控制的净化程度,把实验动物分为下例四类:

1、无菌动物(Germ free animalsGF

体内、外无任何可检测出的活的微生物和寄生虫的动物。来源于无菌手术剖腹取胎,饲养在无菌隔离器内,人工喂乳或保姆代养培育而成。

悉生动物(Gnotobiotes animalsGA)

体内携带有已知微生物的动物。

这种动物来源于无菌动物,人为的投给已知的单菌、双菌、三菌或多菌。这些均为已知

菌,与无菌动物一样,饲养在隔离器中。

2、无特定病原体动物(Specefic pathogen free animalsSPF

体内不存在特定病原微生物和寄生虫的的动物,简称SPF动物。是指无传染病的健康

动物。

这种动物都是来自无菌动物或悉生动物,转移到屏障系统中饲养。要在屏障系统环境设施中饲育繁殖和进行实验,要进行严格消毒、检疫、隔离并定期剖腹净化。

3、清洁动物(Clean animalsCL)

又称最低限度疾病动物(Ginimal disease animals)

体内外不携带人畜共患的病原体或动物传染病病原的动物,不能带有体外寄生虫和大部分体内寄生虫。

饲养在屏障系统设施中。种群均应来自剖腹产。垫料、饲料、用具均通过消毒,饮用酸水(PH2.5),鼠笼上带过滤帽,工作人员穿干净工作服入内。此类动物的微生物标准基本与SPF相同,不同的是病毒(脑脊髓炎病毒、鼠肝炎病毒等),经常可检出一定滴度的抗体,但不允许出现临床症状和脏器的病理变化及自然死亡。

4、普通动物(Conventional animals

未经积极的微生物学控制,饲养在开放卫生环境里的动物。垫料和饲料和饮水一般不消毒,饮用普通自来水。

       所谓普通动物也并不是对微生物没有一定控制的一般动物,而是要求不带能够感染人的微生物和体外寄生虫。这种动物只能供教学和一般实验用。

       根据新修订的国家实验动物微生物、寄生虫质量标准,我国将实验大、小鼠分为三类即清洁级、无特定病原体级、无菌级(包括悉生动物)。其它品种实验动物仍然分为普通级、清洁级、无特定病原体级、无菌级(包括悉生动物)四级。即从200251日起取消了普通级大、小鼠标准。

五、实验动物学的发展概况

(一)国外发展概况

人类使用实验动物已有上千年的历史。随着现代科学技术的发展,近几十年来尤其是从第二次世界大战结束后的几十年中,实验动物科学得到了突飞猛进的发展,已经发展成为一门独立的新兴的综合性学科。作为一门基础学科,反过来也大大地促进了生物医学和整个生命科学的发展。

       为了促进实验动物科学世界范围内的协作,1956年联合国教科文组织、医疗科学国际组织和生物科学协会联合创立了国际实验动物科学委员会(ICLASInternational Council for Laboratory Animal Science),每三年召开1次国际学术讨论会,交流信息,加强国际合作。我国于1987年被正式接收为该委员会的成员国。

       目前在许多发达国家,如美国、日本、法国、德国和东欧国家都相继颁发了实验动物管理条例、法规或规范,实现了实验动物工作的法制化管理,建立了相应的实验动物工作组织,形成了完整的教育、科研、生产管理和应用体系,有专门的实验动物设施的建设队伍,专业的实验动物笼器具的生产、设计厂家,有一支专业的高素质的实验动物工作科技队伍,实现了实验动物工作的社会化、标准化、商品化,每年生产、应用大量的实验动物,例如日本每年使用小鼠1200万只,美国生命科学研究课题的60%使用实验动物,每年投入了大量的经费,美国现有小鼠品系250多个。小型猪15个种系,豚鼠30余种系,大鼠60余个品系,兔14个品系,猴50余种及狗、猫、禽等。

用转基因技术每年培育、饲养、应用大量的转基因动物,随着对动物福利的提倡,随着现代化生命科学技术的发展,实验动物的应用正向着优化、替代,减少用量的方向发展。各国都利用基因工程、分子生物学、细胞生物学技术进行实验动物的育种工作,大大加快了新品种的培育。从实验动物发展的历史看大体可分为三个阶段,60年代以前为启蒙阶段可认为是第一代,80年代进入飞速发展时期可称为第二代,现已进入第三代。

(二)国内发展概况

我国使用动物进行实验的历史已经很长,“本草纲目”中就有关于动物实验的记载。但

是作为实验动物来应用也就是近几十年的事,大致可分为三个阶段。

第一阶段从20年代初到40年代末,当时一些从国外留学回来的学者,从国外带回一些实验小鼠自养自用,不足部分购自市场上的观赏动物。1918年北平中央防疫处处长齐长庆首先开始饲养繁殖小鼠做实验,并从日本引入豚鼠。1919年谢恩增首先捕捉野生地鼠做肺炎球菌的检定,后来证实此种地鼠为中国地鼠,当时国外已培育成为实验动物。1946年,我国又从印度引入小鼠,后来分布到全国各地,也就是我们现在广泛应用的昆明小鼠。这一阶段因为国外的发展也不快,我国与国际的差别也不大。

       第二阶段从50年代初到70年代末,建国初期,百业待兴,各项事业得到了很快的发展,随着医药卫生事业的发展,实验动物的需求量增加。很多单位,例如生物制品研究所,大的科研机构以及一些高等医学院校都相继建立了动物室,自产自用,多余部分也可满足社会需要。实验动物的科研工作也得到了发展,李培新教授等开始了近交系小鼠的培育,先后育成了天津Ⅰ号(TA1)、天津Ⅱ号(TA2)、615小鼠等近交系小鼠(1985年得到国际小鼠命名委员会的承认)。后来发生了“文化大革命”,实验动物工作不但没有发展,而且停止不前,而这个时期正是国外高速发展的时期。

第三阶段从80年代初到现在的几十年间,党的十一届三中全会以后,发展科技事业迫在眉睫,实验动物工作提到了议事日程。1982年国家科委在云南西双版纳主持召开了全国第一届实验动物工作会议,各地区各部门也相继召开了本地区、本行业的实验动物工作会议,研究部署实验动物工作。1985年国家科委在北京主持召开了全国第二次实验动物科技工作会议,会议制定了实验动物工作的发展规划和实验动物法规。1988年经国务院批准,我国第一部实验动物工作的法规性文件《实验动物管理条例》颁布了。继之,卫生部等部委和各省区也都先后依法制定和颁布了有关文件和实施细则。

先后成立了从中央到地方的各级监督机构“实验动物管理委员会”。

这些措施推动了我国实验动物科学事业的发展,先后建立了四个国家级实验动物中心(北京、天津、上海和云南);在卫生部领导下成立了六个中心和七个繁殖场;各省区大多也建立了自己的中心;医药院校和研究所也建立完善了自己的动物室,形成了全国实验动物的网络系统;国家和省区的实验动物微生物学、遗传学、营养和环境卫生学、传染病学等质量监测系统在逐渐完善;众多单位的实验动物设施条件有了明显的改善;动物的品种、品系不断增加;实验动物的仪器设备和工程研究正在开展;建立起无菌动物技术;多渠道的加强人才培养,初步形成了一支实验动物科技人才队伍等等,为我国科技事业的发展创造了条件。

       成立了“中国实验动物学会”(为一级学会),加强实验动物科学的学术交流,该学会成立第二天即被国际实验动物科技委员会吸收。

       近年来我国加大了实验动物工作的管理力度,我国的实验动物工作有了较大的发展;在国家科技部的主持下已经召开了五次全国实验动物工作会议;全国和各省的实验动物学会也定期召开学术研讨会,开展学术交流,不断地进行国际学术交流,学习国外的先进技术和经验。实验动物的科研工作有了较大的进步,培育了不少实验动物新品种,培育了无菌小鼠、大鼠、豚鼠、家兔等;建立了国家实验动物种子中心,建立了国家实验动物基因库;在实验动物设施、设备、笼器具、饲料、垫料等方面作了大量的研究工作,初步实现了我国实验动物工作的标准化;一些高等学校开设了中专、大专、本科、研究生的实验动物学专业,培养实验动物工作的专门人材;大多数医药院校开设了实验动物课;定期对实验动物和动物实验工作人员进行岗位培训,实行上岗证制度;重新修订了《实验动物管理条例》,重新组织修订颁布了“实验动物国家标准”,强化了各级质量监测部门;加强了实验动物工作的法制化管理,实行了实验动物生产许可证和使用许可证制度。初步实现了实验动物工作的法制化和标准化管理,与发达国家的差距正在逐步缩小,为了适应加入WHO的需要,我国的实验动物工作正在与国际接轨。但是我国地域辽阔,各地区发展不平衡,存在着较大差异。

(待续)

 

 

 

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上次修改时间:2007年05月20日